Tumore alla Prostata

TUMORE DELLA PROSTATA

Il carcinoma della prostata è il principale tumore maligno della prostata,  ed è il secondo più comune  tumore per gli uomini occidentali, dopo quello polmonare.

Epidemiologia: secondo dati del 2002 il tasso di incidenza annuale di carcinoma prostatico nel  nord-americano è di 160 nuovi casi all’anno per ogni 100.000 abitanti. Tuttavia, la frequenza è largamente variabile nel mondo. È meno comune tra gli uomini asiatici (in Asia Centrale è inferiore a 3/100.000 abitanti), più comune tra gli uomini di colore, l'incidenza tra gli uomini europei è intermedia rispetto alle due precedenti popolazioni. Tuttavia la rilevazione di queste frequenze può essere essere influenzata dai diversi tassi di diagnosi: essendo una neoplasia tipica della età avanzata, può infatti accadere che sopraggiunga il decesso della persona colpita, per vecchiaia o altre cause, prima che il tumore mostri sintomi o segni che rivelino la sua presenza.

Eziologia: Le cause del cancro alla prostata sono tuttora sconosciute. Fattori di rischio accertati sono l'età e la familiarità.    Il cancro alla prostata è molto raro negli uomini sotto i 45 anni, ma diventa più frequente all'aumentare dell'età. L'età media dei pazienti al momento della diagnosi è di 70 anni. Gli uomini che hanno un familiare di primo grado che ha avuto questo tipo di tumore, hanno il doppio del rischio di svilupparlo rispetto agli uomini che non hanno avuto malati in famiglia. Il rischio appare maggiore per gli uomini che hanno un fratello con questo cancro rispetto a quelli che hanno solo il padre.

Istotipi: L'adenocarcinoma acinare rappresenta l'istotipo più frequente. Nel 70% dei casi l'adenocarcinoma acinoso origina dalla porzione periferica, con tipica localizzazione posteriore. Su questa caratteristica si fonda il razionale dell'esplorazione rettale. Fra le varianti, più rare, ricordiamo:

Carcinoma squamoso, così chiamato per la degenerazione epitelioide spontante di una neoplasia a differenziazione ghiandolare o in seguito a trattamento ormonale.

Adenocarcinoma duttale, origina dalle cellule dei dotti prostatici e ha prognosi peggiore rispetto all'adenocarcinoma classico.

Carcinoma a piccole cellule, istotipo più aggressivo, origina da cellule neuroendocrine intercalate nel contesto del parenchima prostatico.

Carcinomi mucinosi della prostata, neoplasie che si caratterizzano per la tendenza a produrre elevate quantità di muco.

Neoplasie mesenchimali, come sarcomi o linfomi, molto rari.

 

Storia naturale: Il tumore prostatico nasce come un nodulo intraprostatico millimetrico. Questa fase può durare un tempo estremamente variabile. In alcuni casi sembra che possa perdurare anche molti anni, tanto che fino all’80% degli ultraottantenni deceduti per altra causa e sottoposti ad autopsia presentano un riscontro incidentale di carcinoma prostatico che non aveva dato luogo a sintomi o manifestazioni in vita. A contrario, in altri casi il tumore si mostra rapidamente evolutivo.  Il tumore prostatico ha una tendenza alla multifocalità, ovvero  acquista lentamente zone di malignità superiore. La naturale evoluzione della neoplasia prevede l'espansione locale nel contesto della ghiandola e la successiva infiltrazione delle vescicole seminali, del collo vescicale e dell'uretra, evento che esita verso manifestazioni ostruttive (disuria), irritative (pollachiuria e stranguria) e di stenosi degli ureteri. La diffusione a distanza della malattia coinvolge in prima istanza le vie linfatiche (soprattutto linfonodi otturatori, iliaci, presacrali, retroperitoneali), e le ossa del rachide (vertebre, ossa della pelvi, femore, coste), in seguito altri visceri.

Manifestazioni cliniche:Il tumore prostatico in fase precoce di solito non dà luogo a sintomi. Spesso viene diagnosticato in seguito al riscontro di un livello elevato di PSA durante un controllo di routine. Talvolta, tuttavia, il carcinoma può causare problemi simili a quelli della ipertrofia prostatica benigna, come frequenza e urgenza minzionale, nicturia, difficoltà a iniziare la minzione e a mantenere un getto costante, ematuria, emospermia, stranguria.

In stadio avanzato può causare sintomi addizionali quando si diffonde ad altre parti del corpo. Il sintomo più comune è il dolore osseo, spesso localizzato alle vertebre, alla pelvi o alle costole, e causato da metastasi in queste sedi. La localizzazione vertebrale può indurre compressione al midollo spinale, causando debolezza alle gambe e incontinenza urinaria e fecale. Dato che i sintomi del carcinoma prostatico compaiono solo nella malattia avanzata, è necessario fare diagnosi quando si è ancora in assenza di sintomi, ovvero attraverso uno  screening. Lo screening del tumore prostatico comprende l'esplorazione rettale e il dosaggio del PSA. Lo screening identifica una popolazione a rischio in cui è necessario eseguire ulteriori esami, primo fra tutti la biopsia prostatica

La validità degli esami di screening in generale è controversa, poiché non è evidente se i benefici che ne derivano sopravanzino i rischi degli esami diagnostici successivi e della terapia antitumorale. Il tumore della prostata è un tumore molto eterogeneo, alcune forme molto aggressive devono essere identificate precocemente per poter essere guarite, mentre altre forme possono avere una crescita lenta e possono addirittura non essere curate ma solo monitorizzate (sorveglianza attiva) nei pazienti più anziani. Infatti nei pazienti con un'aspettativa di vita inferiore ai 10 anni un tumore prostatico di scarsa aggressività può non crescere abbastanza da dare luogo a sintomi, e i pazienti possono morire per altre cause. Il dosaggio del PSA può svelare questi tumori che non avrebbero altrimenti avuto modo di manifestarsi. Pertanto lo screening deve essere evitato in pazienti con limitata aspettativa di vita, che non troverebbero giovamento dalla diagnosi precoce di una malattia con una crescita lenta.

In genere lo screening con PSA viene eseguito dai 50 fino agli 80anni di età. Può esser proposto prima negli uomini con storia familiare di tumori alla prostata.

 

Il dosaggio del PSA misura il livello ematico di un enzima prodotto dalla prostata. Livelli di PSA sotto 4 ng/ml (nanogrammi per millilitro) sono generalmente considerati normali, mentre livelli sopra i 4 ng/ml sono considerati anormali. Tuttavia molte variabili influenzano il PSA e rendono questa regola inesatta: l'età del paziente, le dimensioni della prostata, la presenza di altre malattie prostatiche (prostatiti, IPB, traumatismi). Pertanto in presenza di un PSA alterato è sempre necessaria l'interpretazione da parte dello specialista urologo, per distinguere la situazione clinica da approfondire da quelle che richiede solo una rassicurazione. A questo fine alcuni parametri possono aggiungere specificità al PSA, come il rapporto libero/totale del PSA, la PSA velocity o la PSA density. Per ulteriori informazioni sul PSA consultare la voce apposita di UroWiki.Inoltre, l’esplorazione rettale consente all’urologo di identificare noduli di incrementata consistenza nelle zone esplorabili della ghiandola.

Oggi è possibile dosare un ulteriore marker per il carcinoma prostatico, la PCA3 (prostate cancer gene 3); l'iperespressione di questo gene (valutabile mediante dosaggio del mRNA urinario) è strettamente associata alla trasformazione maligna delle cellule della prostata. E' un esame costoso e attualmente poco disponibile sul territorio, pertanto è poco adatto al ruolo di screening. E' tuttavia un'arma in più, particolarmente indicata nei pazienti con PSA alto e precedenti biopsie prostatiche negative, al fine di evitare ulteriori biopsie non necessarie.

Biopsia prostatica: quando lo screening ha posto il dubbio e la valutazione clinica lo ha confermato, si prospetta una valutazione più invasiva. L'unico esame in grado di infrangere le incertezze e porre diagnosi di carcinoma prostatico è la biopsia della ghiandola, ossia l'asportazione di piccoli frammenti di tessuto per l'esame al microscopio. Nel carcinoma prostatico, la normale struttura ghiandolare viene sostituita da formazioni irregolari e ammassi di cellule che vengono identificati dal medico patologo.

 

La biopsia prostatica è una procedura mini-invasiva che viene quasi sempre effettuata ambulatorialmente in anestesia locale. Può essere per via transrettale o transperineale e il dolore riferito dai pazienti oggi è scarso o assente del tutto. Ovviamente la sensibilità al dolore è individuale, ma la procedura (specie la transrettale) risulta quasi sempre "painless". Pazienti con importanti comorbilità (cardiopatici, ad esempio) possono comunque richiedere l'ospedalizzazione per la biopsia prostatica.

I campioni di tessuto estratti vengono esaminati al microscopio per determinare la presenza di tumore, valutarne estensione (numero fi frammenti coinvolti) e aggressività (Gleason score bioptico). L'esame di tutti gli aspetti prognostici risulta ovviamente limitato dal lavorare su piccoli frammenti, ma presenta comunque importanti implicazioni cliniche.

 

Stadiazione significa identificare le strutture e gli organi interessati dal tumore, per definire la prognosi e scegliere la terapia. La stadiazione del carcinoma prostatico prevede la valutazione dei tessuti periprostatici, dei linfonodi e delle ossa tramite lo studio di alcuni parametri clinici (PSA, Gleason bioptico, risultato dell'esplorazione rettale, numero dei frammenti bioptici coinvolti) e, solo in tumori con parametri di aggressività, la scintigrafia ossea total-body e la TC addome con mezzo di contrasto. Stadio locale: attualmente non esistono esami di immagine abbastanza accurati per distinguere se tumori prostatici in fase iniziale sono realmente confinati alla prostata. Gli esami imaging incrementano di importanza per valutare tumori più avanzati. L'ecografia transrettale può identificarel’infiltrazione delle vescicole seminali. La risonanza magnetica nucleare fornisce pochi risultati in aggiunta, a spese di un maggior costo e minor accessibilità.    Alcuni nomogrammi, come le “tavole di Partin” sono affidabili per predire lo stadio locale del tumore prostatico in base ai seguenti parametri clinici: PSA preoperatorio, Gleason score bioptico, risultato dell’esplorazione rettale. Ad esempio, un tumore diagnosticato per PSA 7, Gleason score della biopsia 3+3, e che all’esplorazione rettale sembra occupare meno di metà lobo prostatico (cT2a) ha una percentuale del 42% di essere extraprostatico.  Questi nomogrammi e loro successive modifiche (che considerano per es. anche il numero dei frustoli bioptici positivi) sono affidabili e molto utilizzati nella pratica clinica. Essi attualmente limitano la necessità di esami imaging (ecografia, TC, RMN, scintigrafia) ai casi dove tali parametri sembrano più sfavorevoli. Linfonodi e visceri: La TC addome è capace di identificare lesioni secondarie a linfonodi e altri visceri. Per l'infrequenza di questi reperti nei tumori in fase iniziale, viene consigliata se i parametri clinici sono sfavorevoli, come ad esempio un PSA alla diagnosi pari o superiore a 30 ng/ml.

 

Ossa: la scintigrafia ossea identifica metastasi ossee, che compaiono in tumori avanzati. Le ossa più frequentemente coinvolte sono quelle del rachide (vertebre, pelvi, femore, coste).  Anche questa valutazione è riservata ai pazienti con parametri clinici sfavorevoli.

La TC/PET con Colina può dare informazioni aggiuntive nella stadiazione di malattie avanzate, ma va riservata a casi accuratamente selezionati dall'urologo.

Terapia

 

Le armi a disposizione degli urologi per curare il tumore prostatico sono molte ed eterogenee. Ognuna presenta differente efficacia, effetti collaterali, indicazioni e controindicazioni, ma tutte le terapie del tumore prostatico possono ridurre in percentuali diverse la funzione erettiva, quella urinaria e intestinale. Pertanto attualmente la terapia del carcinoma prostatico deve essere confezionata “caso per caso” dopo aver studiato bene le caratteristiche del paziente oltre che del suo tumore. Lo specialista urologo in casi selezionati può avvalersi della collaborazione di altre figure professionali, come il radioterapista e l’oncologo.

 

Opzioni terapeutiche:

·         Prostatectomia radicale.

·         Radioterapia o brachiterapia.

·         Ormonoterapia.

·         Sorveglianza attiva (osservazione e rimandare una terapia radicale).

·         Vigile attesa (osservazione con eventuale uso di terapie palliative).

·         Ultrasuoni focalizzati ad alta intensità HIFU.

·         Criochirurgia.

·         Chemioterapia.

·         Combinazione di queste.

 

Caratteristiche che influenzano la scelta terapeutica:

Del paziente:    Età, Comorbilità (cioè altre malattie), Aspettativa di vita, Attività sessuale, Disturbi urinari ostruttivi e/o irritativi, Incontinenza urinaria, Disturbi intestinali. Sua preferenza sulla scelta terapeutica.

 

Del tumore:  PSA preoperatorio, grading di Gleason della biopsia, risultato dell’esplorazione rettale, numero di frustoli coinvolti, presenza di metastasi alla TC o scintigrafia, e altre.

 

Se il tumore si è diffuso esternamente alla prostata, le opzioni terapeutiche cambiano. La terapia ormonale e, qualora essa non fosse più sufficiente,  la chemioterapia sono riservate ai casi di malattia metastatica.

Il PSA (Antigene Prostatico Specifico) è una proteina quantificabile nel sangue usata come indicatore di malattie della prostata.

E' un enzima, appartenente alla classe delle idrolasi, che viene prodotto dalla prostata ed è pertanto presente ad alte concentrazioni dentro le cellule prostatiche. Se esse vengono danneggiate (da ogni malattia prostatica !) la loro "perdita" di PSA nel circolo sanguigno aumenta.  Pertanto, ritrovare un PSA elevato nel sangue indica che qualcosa sta infastidendo le nostre cellule prostatiche.

La sua funzione fisiologica è quella di mantenere fluido il seme dopo l'eiaculazione, permettendo agli spermatozoi di nuotare più facilmente attraverso la cervice uterina.

Livelli ematici di PSA sotto 4 ng/mL (nanogrammi per millilitro) sono generalmente considerati normali, mentre livelli sopra i 4 ng/mL sono considerati anormali.

In realtà gli urologi tengono conto anche dell'età del paziente. Ad esempio un PSA di 2,6 in un cinquantenne possono destare sospetti, mentre in un settantenne anche un PSA di 6 può esser considerato accettabile.  

 

Cause di innalzamento di PSA: il PSA è un marker di organo, e non di patologia. Pertanto tutte le malattie alla prostata possono causare un suo innalzamento. Dato però che quello che l'urologo vuole escludere è il tumore prostatico, il PSA è considerato popolarmente solo come un marker tumorale.  Le seguenti affezioni prostatiche possono causare un innalzamento del PSA:

• Infiammazione prostatica: prostatite.
• Traumatismo sulla prostata (bicicletta, motocicletta, equitazione, ecografia transrettale, biopsia prostatica, cateterismo, massaggio prostatico, ..e molti altri).
• IPB: Iperplasia prostatica benigna.
• Carcinoma prostatico.

Cause di abbassamento del PSA: esso si riduce del 50% in uomini che assumono 5ARI (finasteride, dutasteride), una classe di farmaci usata nella cura dell'IPB e della calvizie. 

 

Livelli di PSA tra 4 e 10 ng/mL indicano un rischio di tumore più alto del normale. Quando il PSA è sopra i 10 ng/mL, l'associazione col tumore diventa più forte, tuttavia il PSA non è un test perfetto. La maggioranza di uomini con un elevato PSA non hanno un tumore, richiedono semplicemente una visita urologica e, qualora lo specialista lo ritenga necessario, monitoraggio o accertamenti.  Raramente alcuni uomini con tumore prostatico hanno livelli di PSA entro i limiti della norma. Pertanto l'informazione che dà il PSA deve essere integrata dall'esame obiettivo.

 

DISTINGUERE LE VARIE CAUSE DI AUMENTO DEL PSA:

L'uso di limiti correlati all'età migliora la sensibilità e la specificità del test. Il tasso di crescita del PSA nel corso del tempo (chiamato PSA velocity) è stato utilizzato per valutare i pazienti con livelli di PSA tra 4 e 10 ng/ml. E' pertanto importante seguire la cinetica dei movimenti di PSA nel tempo. È stato pure valutato come criterio il confronto tra livelli di PSA e misura della prostata ottenuta tramite ecografia (PSA density). Il PSA ematico può essere libero o legato ad altre proteine; la quantificazione delle frazioni di PSA libero e legato può fornire informazioni aggiuntive, ad esempio un PSA rapporto libero/totale > 17 % suggerisce più frequentemente una patologia benigna.

Un innalzamento di PSA richiede un attento monitoraggio presso lo specialista urologo e, qualora egli lo ritenga opportuno, esami più approfonditi.